La magia de lo pequeño: nanopartículas que luchan contra enfermedades gigantes …

The Conversation(M.C.M.Hernández/A.P.Rojas/C.A.García) — Las nanopartículas son materiales muy pequeños cuyas dimensiones se encuentran en el orden de los nanómetros (un millón de veces menor que un milímetro).

Para hacernos idea, son como 5 000 veces más pequeñas que un grano de arena.

Aunque hablar de nanopartículas suene futurista, ya en la antigua Mesopotamia (siglo IX a. e. c.) los alfareros las empleaban para dar color a sus obras y conseguir distintos efectos ópticos.

Hasta el siglo XIX, no hubo una descripción científica de las propiedades ópticas de los nanometales, proporcionada por el físico británico Michael Faraday. Bien entrado el siglo XX, en los años 70, se acuña por fin el término nanopartícula.

Actualmente, estos minúsculos materiales se emplean en ámbitos tan variados como la cosmética, la remediación ambiental o la sanidad. Así nace la nanomedicina, rama de la medicina que aplica el conocimiento y herramientas de la nanotecnología para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades.

Entre las dolencias que se encuentran en el punto de mira de la nanomedicina está el cáncer, una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Se estima que una de cada cinco personas padecerá a lo largo de su vida esta patología, que provoca la muerte de uno de cada nueve hombres y una de cada doce mujeres.

Los tratamientos contra el cáncer más utilizados son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, pero cada uno presenta sus inconvenientes. Por ejemplo, no todos los tumores se pueden operar debido a su localización, como ocurre con el de páncreas. Además, la radio y quimioterapia son inespecíficas, es decir, afectan tanto a células tumorales como sanas, causando multitud de efectos secundarios.

Para mejorar este escenario, la ciencia está desarrollando terapias innovadoras como los tratamientos basados en nanopartículas.

– Un vehículo para el transporte de medicamentos

Cuando los fármacos se absorben, pasan al torrente sanguíneo, por donde circulan. Al ser de pequeño tamaño, una cantidad considerable se escapa de los vasos y se acumula en tejidos sanos. Otra parte importante se elimina a través del hígado y los riñones, ocasionando daños en estos órganos a largo plazo.

Teniendo en cuenta que parte del medicamento administrado no llega a las regiones tumorales, las dosis de administración suelen ser elevadas, para garantizar que alcance su diana, lo que termina resultando tóxico para el organismo.

¿Cómo pueden ayudarnos unas diminutas partículas a resolver estos enormes problemas? Aunque parezcan pequeñas, las nanopartículas son lo suficientemente grandes como para encapsular en su interior moléculas del tamaño de los fármacos, caso de los agentes quimioterapéuticos. Esto permite protegerlos, como si se tratase de una armadura, aumentando su retención en el torrente sanguíneo y disminuyendo tanto los efectos secundarios en tejidos sanos como su eliminación anticipada.

Dado que todo o casi todo el compuesto llega a la región tumoral, gracias a esta estrategia se puede reducir la dosis de administración y, con ello, la toxicidad, sin reducir el efecto terapéutico.

– Directas a la diana

Además de servir como armadura para el fármaco, las nanopartículas funcionan como vehículo con una dirección clara: la región tumoral. Pero ¿cómo saben estos nanovehículos llegar a su destino?

Para que las células tumorales puedan crecer a mayor velocidad que las sanas, necesitan mayor aporte de nutrientes y oxígeno. Lo consiguen emitiendo las señales necesarias para que se sinteticen nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor. Estos vasos son diferentes a los que riegan tejidos sanos, ya que se caracterizan por presentar ventanas o cavidades por las que se escapa todo aquello que viaja por la sangre y que cabe a través de ellas.

Una vez administrado al paciente el fármaco encapsulado en nanopartículas, este va viajando por el torrente sanguíneo hasta llegar a la región tumoral. A través de las ventanas de esos vasos especiales, las nanopartículas pueden escapar del torrente, acumulándose en el tumor. Este proceso se conoce como vehiculización pasiva del fármaco.

Podemos potenciar la llegada del agente quimioterapéutico al tumor mediante una vehiculización activa hacia su diana. Consiste en lo siguiente: todas las células de nuestro organismo presentan en su superficie una serie de moléculas que otorgan identidad, como si de una matrícula o un documento de identidad se tratase. Dichas moléculas varían dependiendo del tipo celular; por ejemplo, las células que componen nuestra piel presentan en su superficie moléculas distintas a las de nuestras neuronas, diferentes a su vez de las que caracterizan a las células tumorales.

Utilizando este fenómeno como estrategia, se pueden incorporar en la superficie de las nanopartículas moléculas capaces de reconocer células tumorales y unirse a ellas, como un dardo dirigido a su diana.

– Llegan los primeros nanofármacos

En 1995 llegó a la práctica clínica la primera nanoformulación, denominada Doxil.

Este medicamento, basado en el uso de una nanopartícula como vehículo del fármaco Doxorrubicina, se emplea en el tratamiento de cáncer de ovario, sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.

A pesar de que la aprobación de un nuevo fármaco es un proceso lento y complejo, ya han llegado a pacientes más de 70 nanofármacos, y alrededor del doble se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Aunque la mayoría son anticancerosos, también se comercializan nanomedicamentos con otras finalidades, como el tratamiento de enfermedades autoinmunes, neurológicas o inflamatorias.

Estos pequeños soldados han combatido incluso en una pandemia mundial, la covid-19, sirviendo de herramienta para la creación de las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna.

– ¿Cómo combate el cuerpo los gérmenes?

El cuerpo humano es una fortaleza bien equipada, diseñada para enfrentarse y derrotar a los invasores microscópicos conocidos como gérmenes.

Estos microorganismos, incluidos virus, bacterias y hongos, están en todas partes, desde el mango del autobús hasta la pantalla de tu móvil.

Aunque algunos son benignos e incluso útiles (los que forman la microbiota, el ecosistema microscópico que habita nuestro interior), otros pueden causar enfermedades (a esos los llamamos patógenos).

Para mantener una vida saludable, es esencial entender cómo combate a estos patógenos nuestro cuerpo. Lo intentaré explicar brevemente.

– Primera línea defensiva

Al igual que en un castillo, tu primera línea de defensa son las barreras físicas y químicas que impiden el paso a los atacantes. El parapeto más importante es tu piel: no solo actúa como un muro infranqueable para la mayoría de los gérmenes, sino que también es capaz de producir aceites y sudor con sustancias químicas hostiles para los microbios, impidiendo su crecimiento.

Utilizar jabones de pH neutro será importante para mantener esa función defensiva.

Otras barreras físicas de nuestro cuerpo son las mucosas que recubren la boca, la nariz y los ojos. Producen moco y lágrimas que sirven para capturar y “lavar” a los gérmenes, actuando así de barreras químicas. También tu ácido estomacal actúa como un potente escudo químico contra la mayoría de los gérmenes que entran en tu cuerpo con la comida o bebida.

Cuando los gérmenes logran traspasar esas barreras externas comienza la verdadera acción dentro del organismo. El sistema inmunitario, el encargado de defender el interior, es el mejor ejército profesional del mundo, compuesto por millones de soldados celulares especializados y numerosas armas de destrucción. La acción conjunta de estas células y el armamento molecular se llama respuesta inmunitaria.

– Segunda línea defensiva: respuesta innata

Las células de la inmunidad innata son las primeras en atacar. Actúan rápidamente, pero sin hacer distinciones. Algunas de estas células parecen habitantes de Mordor, como los macrófagos, que devoran a los invasores; o los neutrófilos, que lanzan redes de pegajoso ADN mortales para los microbios. Y también hay asesinos especializados en matar células infectadas o tumorales: las células Natural Killer.

Todos estos soldados innatos están siempre listos para atacar y patrullan sin descanso por tu cuerpo.

Entre las armas destructivas de la respuesta innata encontramos el sistema de complemento, un conjunto de proteínas que ayuda a matar bacterias, virus y células infectadas, perforando sus membranas o atrayendo a las células inmunitarias.

Además, para que estas células inmunitarias se comuniquen entre sí y con otras células, existen unas proteínas llamadas citoquinas que regulan las acciones del ejército. Su exceso produce inflamación, y si esta se descontrola, puede ser perjudicial.

– Tercera línea defensiva: respuesta adaptativa

La respuesta innata sirve para contener las infecciones. Sin embargo, para resolverlas de manera definitiva, tu cuerpo normalmente necesitará que se active la parte más específica de la inmunidad.

Tras detectar a un intruso, los soldados rasos innatos avisan rápidamente a la caballería y los oficiales al mando. Estas fuerzas de élite altamente especializadas llevan a cabo la respuesta adaptativa y son específicas para cada tipo de patógeno. Necesitan más tiempo para responder (entre 7 y 10 días), pero resultan extremadamente efectivas.

Tu cuerpo va a tener dos tipos de respuestas adaptativas. La respuesta celular la llevan a cabo los linfocitos T colaboradores –los altos mandos del ejército que dictan órdenes al resto de soldados– y las células T citotóxicas –algo así como la caballería encargada de matar a las células infectadas–.

De la respuesta humoral se encargan los linfocitos B. Estos “arqueros” producen anticuerpos que se adhieren específicamente a gérmenes y toxinas, marcándolos para su destrucción o bloqueando su capacidad de infectar y dañar a tus células.

– La memoria inmunitaria y la función de las vacunas

Tras librar una batalla contra un invasor patógeno, las células inmunitarias adaptativas lo recordarán para futuros ataques. Esto significa que si el mismo tipo de germen intenta infectarte nuevamente, tu ejército responderá más rápida y eficientemente para eliminarlo.

En este superpoder de tus linfocitos T y B se basan las vacunas, que sirven para que el ejército aprenda a defenderte mejor en futuros enfrentamientos con el mismo enemigo.

En resumen, tu cuerpo está extraordinariamente equipado para luchar contra los gérmenes, utilizando una serie de estrategias que trabajan en conjunto para protegerte de enfermedades. Desde las barreras físicas como tu piel hasta las respuestas inmunitarias altamente sofisticadas, cada componente tiene un papel crucial en esa batalla continua.

Conocer estos mecanismos, además de interesante, es esencial para que pongamos en práctica hábitos saludables como lavarnos las manos y vacunarnos. Así apoyaremos la incansable labor de nuestro sistema inmunitario.

– Descubriendo el ejército invisible: el papel del sistema inmunitario en la lucha contra el cáncer

Con el propósito de entender cómo se las arregla el cáncer para burlar al sistema inmunológico, podríamos imaginar la situación como una persecución policía-ladrón. En 2004, Robert Schreiber, inmunólogo y profesor de Patología e Inmunología en la Universidad de Washington, propuso una teoría de cómo sucede. Schreiber denominó a este proceso “inmunoedición del cáncer” y lo dividió en tres etapas: Eliminación, Equilibrio y Escape.

– Las tres “es” de las células cancerosas

El sistema inmunológico, como ejército invisible que patrulla continuamente por nuestro cuerpo buscando intrusos, tiene la capacidad de reconocer un alto porcentaje de células cancerosas como algo extraño y eliminarlas. Es el proceso que se conoce como fase de Eliminación inmunitaria. Parece que nuestro sistema inmunitario es muy bueno en esta etapa, o al menos al principio.

Sin embargo, algunas células cancerosas logran sobrevivir esquivando a la policía interna. No crecen descontroladamente, pero tampoco son eliminadas. Están en un estado de espera, acumulando pequeños cambios que les ayudarán más adelante. Es la fase de Equilibrio. De esta forma, parece que existe un periodo de latencia entre el final de la fase de Eliminación hasta el principio de la fase de Escape.

Por último, en la fase de Escape las células tumorales han modificado su capacidad de ser reconocidas por el sistema inmunológico aprendiendo a disfrazarse y camuflarse. Desarrollan trucos para evadir la detección, y eso les permite crecer y multiplicarse sin ser molestadas.

De forma astuta, aprenden a emitir las mismas “señales de paz” que las células sanas generan para que el sistema inmunitario no las ataque por error. Estas señales de paz se conocen como puntos de control inmunitarios, y su función es dormir a ese ejército que nos defiende cuando nos encontramos en una situación segura.

Así, finalmente, las células tumorales pasan inadvertidas al sistema inmunológico y el tumor logra crecer y aumentar su agresividad. Entonces, lo que parecía un sistema inmunológico eficaz contra el cáncer, resulta ser engañado por el propio tumor, que lo manipula en su beneficio para expandirse rápidamente por nuestro cuerpo.

En resumen, el cáncer no solo es una enfermedad de células descontroladas, sino también una batalla constante entre esas células y nuestro sistema inmunológico donde, en ocasiones, el cáncer logra tomar ventaja.

Pero la historia no termina ahí. Mientras el tumor se pavonea con su disfraz y celebra su supuesta victoria, aparece un nuevo jugador en escena: la inmunoterapia.

– Una nueva arma del ejército invisible

La inmunoterapia es una técnica terapéutica que aprovecha las poderosas armas del sistema inmunológico para identificar y destruir células cancerosas, incluso aquellas que se esconden tras esos disfraces ingeniosos. Ayuda al sistema inmunitario a reconocer que el disfraz que llevan puesto no es más que una artimaña, y que su verdadera naturaleza supone una amenaza que debe ser eliminada.

Antes del siglo XXI, los principales tratamientos para el cáncer eran la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Pero hubo un momento revelador hace más de un siglo en el que los científicos notaron algo peculiar.

Descubrieron que algunos cánceres avanzados desaparecían completamente después de que las personas afectadas sufrieran infecciones bacterianas graves y, en consecuencia, una gran activación del sistema inmunológico. Esto hizo que se plantearan una pregunta: ¿puede el sistema inmunitario combatir el cáncer?

La inmunoterapia nació como respuesta a esta pregunta y revolucionó por completo la forma en que tratamos el cáncer. En lugar de apuntar solo a las células cancerosas, los científicos se dieron cuenta que tenían que considerar todo el entorno en el que crecen los tumores, lo que llamamos el “microambiente tumoral”.

En ese microambiente no solo conviven las células cancerosas, sino un grandísimo repertorio de diferentes células entre las cuales se encuentran las del sistema inmunológico.

Al contrario que la quimioterapia tradicional, que tiene como principal objetivo eliminar las células que se dividen rápidamente, la inmunoterapia se centra en ayudar al sistema inmunológico a reconocer al cáncer como algo extraño y eliminarlo de manera que evite el crecimiento tumoral y su diseminación.

– “Está aquí para quedarse”

“Se cometieron muchos errores en la investigación sobre cáncer, no sabíamos lo suficiente sobre el sistema inmunológico. (…)

La inmunoterapia está aquí para quedarse y podrá combatir muchos tipos de cáncer”. 

Así expresaba el inmunólogo James Allison su certeza tras recibir el Nobel de Medicina en 2018 junto al inmunólogo Tasuku Honjo.

Los tratamientos de inmunoterapia son mucho más específicos que otras alternativas terapéuticas como la ya citada quimioterapia, lo que conlleva efectos secundarios menos severos.

Además, al impulsar la memoria del sistema inmunológico permite seguir reconociendo al tumor como “extraño”, prologando así su acción y ofreciendo potenciales beneficios a largo plazo.

Y a diferencia de los métodos tradicionales, como la radioterapia o la quimioterapia, que a menudo no son curativos, la inmunoterapia ofrece una perspectiva diferente. Una vez que el sistema inmunológico genera los soldados que salen y matan a las células cancerosas, los tenemos para el resto de nuestra vida. Esto hace alcanzar supervivencias prolongadas para algunos pacientes que reciben este tipo de tratamiento.

Sin embargo, cabe preguntarse por qué la inmunoterapia no es un tratamiento para todos los pacientes con cáncer.

– Tumores fríos y calientes

El cáncer es un conjunto de enfermedades diversas y, como tal, cada tumor tiene su propio comportamiento. Nuestras células inmunitarias son las principales aliadas en el tratamiento de la inmunoterapia contra el cáncer. En algunos casos, más del 40 % del tumor puede estar compuesto por estas células defensivas. Es lo que se conoce como “tumor caliente” y parece responder mejor a este tipo de tratamiento.

Por otro lado, hay tumores con pocas células inmunitarias infiltradas, como el glioblastoma. Conocidos como “tumores fríos”, en ellos la inmunoterapia no resulta tan eficiente. No obstante, se están estudiando estrategias para incrementar la cantidad de células de defensa infiltrantes en estos tumores y así mejorar la eficacia del tratamiento.

Además, se están investigando características concretas de los pacientes con cáncer que puedan ser predictivas para identificar cuáles son los que se beneficiarán más de la inmunoterapia.

“Por supuesto, si bien es posible que no haya tratamientos verdaderamente curativos, existen muchas terapias que pueden prolongar la vida, con calidad de vida, hasta que aparezcan esas nuevas curas. Hay mucha ciencia en desarrollo y se está avanzando rápido. Yo diría que es momento para el optimismo. Pero tenemos un largo camino por recorrer, que también requiere trabajar duro y necesita el apoyo del público para lograrlo”, confió en otra entrevista James Allison.

Conclusión

A lo largo de la historia, el ser humano siempre ha sabido utilizar los recursos de la naturaleza para cubrir sus necesidades. El uso de nanopartículas en medicina ha demostrado ser una estrategia clave en la mejora de la calidad de vida de pacientes, ya que supone un puente entre las terapias convencionales, como la quimioterapia, y los tratamientos modernos basados en terapias específicas y personalizadas.

Como dijo el Premio Nobel español Severo Ochoa:

“La ciencia siempre vale la pena, porque sus descubrimientos, tarde o temprano, siempre se aplican”.

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