Hay nuevas esperanzas para los tratamientos del cerebro: un experimento de ultrasonido …

The New York Times(G.Kolata) — Hay un inconveniente con Aduhelm, el medicamento para tratar el alzhéimer que fue aprobado hace poco.

Aunque puede eliminar parte del amiloide que compone las placas del cerebro características de esa enfermedad, la mayor parte del fármaco se desperdicia porque se enfrenta a un obstáculo: la barrera hematoencefálica que protege al cerebro de toxinas e infecciones, pero también impide que entren muchos medicamentos.

Los investigadores se preguntaron si podrían mejorar el resultado desalentador si intentaban algo distinto: abrir la barrera hematoencefálica brevemente mientras administraban el fármaco.

Su método experimental fue usar pulsos de ultrasonido muy bien dirigidos, junto con burbujas de gas diminutas para abrir la barrera sin destruirla.

Hace poco, los investigadores del Instituto de Neurociencia Rockefeller en la Universidad de Virginia Occidental dieron a conocer sus resultados en la revista The New England Journal of Medicine. Al abrir la barrera, se disolvía el 32 por ciento o más de la placa, señaló Ali Rezai, un neurocirujano del instituto que lideró el estudio.

El grupo no midió la cantidad de anticuerpos que entraban —lo que requeriría rastrear el fármaco con radioactividad—, pero, en estudios con animales, abrir la barrera permitió que entraran al cerebro de cinco a ocho veces más anticuerpos, afirmó Rezai. En sus primeras etapas, el experimento, que solo se realizó con tres pacientes con casos de alzhéimer en fases leves, fue financiado por esta universidad y la fundación Harry T. Mangurian, hijo.

Se trató de un estudio preliminar de seguridad —la primera etapa de investigación— y no fue diseñado para medir resultados clínicos. Pero cuando se presentaron los resultados en una reunión reciente, “nos quedamos con la boca abierta”, dijo Michael Weiner, un investigador de la enfermedad de Alzheimer de la Universidad de California, campus San Francisco, quien no participó en el estudio.

Los investigadores señalaron que fue un método innovador, pero complejo, para un problema que Walter Koroshetz, director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, consideró como una de las enfermedades del cerebro cuyo tratamiento tiene un gran desafío: ¿cómo se introducen los medicamentos al cerebro?

Algunos anticuerpos, como el medicamento para el alzhéimer llamado aducanumab, que la empresa Biogen comercializa como Aduhelm, son excesivamente costosos; su precio de venta es de 28.000 dólares por el tratamiento para un año. Según Koroshetz, una de las razones de este precio tan alto es que solo el 1 por ciento de los anticuerpos que se inyectan al torrente sanguíneo logran traspasar la barrera hematoencefálica.

No obstante, tardaron más de una década en conseguir una manera segura de abrir esa barrera. Los investigadores sabían cómo funcionaba la barrera, pero, debido a su participación en la protección del cerebro, abrirla sin afectarla implicaba mantenerla abierta solo por muy poco tiempo. Es una parte muy delicada del sistema circulatorio y no lo que mucha gente se imagina por el nombre que tiene.

“Mucha gente piensa en ella como algo que envuelve la cabeza”, una especie de turbante para el cerebro, dijo Alexandra Golby, profesora de Neurocirugía y Radiología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard.

En cambio, la barrera se encuentra al final de muchos vasos sanguíneos importantes que abastecen al cerebro. Cuando llegan a la cabeza, los vasos se ramifican y dividen hasta que en sus extremos se forman en capilares estrechos con paredes muy ajustadas. Esta barrera no deja pasar las moléculas grandes, pero permite que pasen las moléculas pequeñas, como la glucosa y el oxígeno.

El reto era abrir esas paredes sin romper los capilares.

La solución tiene dos elementos. Primero, a los pacientes se les inyectan microburbujas diminutas de gas de perfluorocarbono. Las burbujas tienen un tamaño que va de 1,1 a 3,3 micras (una micra mide una milésima parte de un milímetro). Después se dirigen pulsos de ultrasonido de baja frecuencia al área del cerebro que se va a tratar.

Los pulsos de ultrasonido crean ondas en el líquido de los vasos sanguíneos por lo que las microburbujas se expanden y contraen con las ondas rápidamente. Esto abre los vasos sin dañarlos y da acceso al cerebro.

Según Golby, las microburbujas se usan de manera sistemática en estudios de imagen por ultrasonido del corazón y el hígado porque se iluminan y revelan el flujo sanguíneo. Tanto el riñón como el hígado las filtran para sacarlas del cuerpo. “Tienen un historial de 20 años que respalda su seguridad”, afirmó Golby.

Para el experimento descrito en este nuevo trabajo de investigación, los expertos usaron ultrasonido en un lado del cerebro, pero no en el otro, y luego realizaron escaneos del cerebro para verificar los resultados. Pese a que el método de ultrasonido dirigido tuvo éxito como experimento, no todo fue tan prometedor. El aparato fue diseñado para llevar ultrasonido a un área pequeña y concreta, pero en los casos de alzhéimer, la placa que contiene amiloide está en todo el cerebro.

“Si queremos sacar el amiloide del cerebro, debemos entrar con un pincel y no con un lápiz”, señaló a Koroshetz. Los investigadores llegan de manera intencional a las áreas del cerebro relacionadas con la memoria y el razonamiento, pero aún no se sabe si el tratamiento mejora los resultados. Para saberlo se necesitará un estudio más grande.

El estudio del alzhéimer es solo uno de muchos que implican abrir la barrera para administrar medicamentos a los pacientes que sufren una gran variedad de enfermedades del cerebro. Esto se encuentra en las primeras etapas y, hasta ahora, todo demuestra que este método funciona; los fármacos que no podían entrar, ahora lo logran.

Un grupo encabezado por Nir Lipsman, un neurocirujano del Instituto de Investigación Sunnybrook de la Universidad de Toronto, y sus colegas abrió la barrera para lograr que un medicamento de quimioterapia tuviera acceso al cerebro de cuatro pacientes con cáncer de mama, el cual se había extendido al cerebro. La concentración del medicamento, trastuzumab, aumentó cuatro veces, según informaron los investigadores.

Ese trabajo fue financiado por la Focused Ultrasound Foundation y estuvo patrocinado por Insightec, empresa que fabrica el aparato de ultrasonido utilizado. Lipsman y sus colegas ya han tratado a siete pacientes con cáncer de mama y están ampliando el estudio. También están realizando estudios preliminares sobre una gran variedad de enfermedades del cerebro, como cáncer, párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.

Golby y sus colegas han usado este método para tratar pacientes con glioblastoma, un tipo de cáncer del cerebro que resulta mortal. Uno de los pocos agentes quimioterapéuticos que pueden llegar al cerebro es la temozolomida. Pero incluso esta está bloqueada en su mayor parte; solo el 20 por ciento consigue atravesar la barrera hematoencefálica.

Así que el centro médico de Golby, el hospital Brigham and Women’s, y varios otros obtuvieron permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para realizar un ensayo clínico, utilizando ultrasonidos focalizados con microburbujas para administrar una mayor cantidad de quimioterapia. Fue financiado por Insightec.

A los pacientes les fue bien, pero el objetivo del estudio, que aún no se ha publicado, era evaluar la seguridad de la técnica, no su eficacia, aseguró. “Me encantaría ver un ensayo de un medicamento que normalmente no llega al cerebro”, dijo Golby. Hay muchos fármacos que lucen bien en los estudios de laboratorio pero, según Golby, “fracasan por completo”, porque la barrera hematoencefálica los bloquea.

Por ahora, sin embargo, sigue habiendo interrogantes, como en qué parte del cerebro dirigir las terapias. Pero, según Jon Stoessl, experto en párkinson y catedrático de neurología de la Universidad de Columbia Británica, el método “elimina el problema que históricamente ha supuesto para cualquiera que trate trastornos del sistema nervioso central”.

Kullervo Hynynen, vicepresidente de investigación e innovación del Instituto de Investigación Sunnybrook de Toronto, tiene esperanzas. “Si esto funciona y es seguro, abre las puertas a una forma completamente nueva de tratar los cerebros”, dijo.

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