La heroína que con un «No» salvó a una generación de bebés de una tragedia en EE.UU. (y cómo su legado está más vigente que nunca)…
Frances Oldham Kelsey murió en 2015 a los 101 años.
BBC News(M.Rodriguez)/Anales de la Pediatría — El «no» que la doctora Frances Oldham Kelsey le dio a una compañía en 1960 ha sido uno de los más poderosos en la historia de la industria farmacéutica.
Con su negativa ayudó a “salvar, quizás, a miles de personas de la muerte o de una incapacidad de por vida”, dice la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés).
Cuando la médica comenzó a trabajar en esa organización, le dieron lo que parecía ser una solicitud “fácil” de procesar.
Se trataba de un fármaco que inicialmente se había comercializado como sedante en Europa, a finales de los años 50, y después para aliviar las náuseas durante el embarazo.
Para 1960, el medicamento era accesible en decenas de naciones.
Pero Kelsey le bloqueó el camino a la compañía que lo quería vender en Estados Unidos porque no estaba satisfecha con la evidencia presentada sobre su inocuidad.
Varios meses después emergería un vínculo terrible que la comunidad científica internacional desconocía: la talidomida causaba daño severo en los fetos.
Fueron al menos 10.000 niños que nacieron con diferentes malformaciones. Algunos sin brazos, otros sin piernas.
Se teme que muchos otros murieron en el útero.
La tragedia golpeó a familias de más de 45 países.
“El señor Oldham”
La pasión por la ciencia llevó a Kelsey, quien nació en Canadá en 1914, a especializarse en farmacología.
La doctora Kelsey fue una de las figuras clave para que en EE.UU. se aprobara una serie de regulaciones que garantizaban que los fármacos que se ponían a la venta fueran seguros y efectivos.
Cuando terminó una maestría en 1935, uno de sus profesores en la Universidad McGill, en Montreal, la animó para que se postulara a una vacante que se había abierto como asistente de investigaciones en la Universidad de Chicago.
El profesor Eugene Geiling, quien había creado el departamento de Farmacología, le envió una carta de aceptación pero cometió un error: la dirigió al “Sr. Oldham”.
El científico había confundido “el nombre Frances por el masculino Francis”, contaron Adam Bernstein y Patricia Sullivan, del Washington Post, en el obituario de Kelsey, quien murió en 2015 a los 101 años.
La carta le hizo dudar a la joven científica.
“En esos días, cuando una mujer tomaba un trabajo, se le hacía sentir como si estuviera privando a un hombre de su capacidad para sostener a su esposa e hijo”, reflexionó la científica en una entrevista con The New York Times.
“Pero mi profesor dijo: ‘No seas estúpida. Acepta el trabajo, firma con tu nombre y agrega ‘señorita’ entre paréntesis’”.
Años después Kelsey bromearía sobre ese episodio y diría que “si su nombre hubiese sido Elizabeth o Mary Jane su carrera pudo haber terminado ahí”.
Así lo cuenta Andrea Tone, profesora de Historia de la Universidad McGill, en la animación de TED Ed: “How one scientist averted a national health crisis” (“Cómo una científica evitó una crisis nacional de salud”).
Una estudiante
En la Universidad de Chicago, Kelsey evidenciaría “los peligros de la negligencia en la supervisión de fármacos”, cuenta Stephen Phillips, en “How a courageous physician-scientist saved the U.S. from a birth-defects catastrophe” (“Cómo una médica-científica salvó a EE.UU. de una catástrofe de defectos de nacimiento”), publicado en la web de esa universidad.
«Su juicio excepcional cuando evaluó la seguridad de un medicamento nuevo para el uso humano ha evitado una tragedia mayor de malformaciones de nacimiento en EE.UU.», dijo el presidente John F. Kennedy cuando condecoró a Kelsey, en 1962.
Como estudiante de posgrado en 1937, Kelsey desempeñó un rol clave en “otro caso histórico de la regulación de medicamentos del siglo XX”.
Kelsey ayudó a Geiling a investigar la muerte de 107 personas en diferentes partes del país.
Todo apuntaba -reseña el Washington Post– a un fármaco para combatir infecciones estreptocócicas.
Aunque no había sido sometido a las pruebas de seguridad necesarias, el medicamento se comercializó.
“Muchos de los que se tomaron la medicina, incluyendo un número alto de niños, sufrieron de una muerte agonizante”, recordó el periódico estadounidense.
Geiling le había encomendado a su pupila que probara el fármaco en animales. Kelsey observó su efecto letal en ratas.
sa tragedia llevó al Congreso de Estados Unidos a aprobar una legislación más estricta para garantizar que un medicamento fuese inocuo antes de que saliera al mercado.
“Fue ese requisito lo que décadas después llevó a la doctora Kelsey, como funcionaria médica de la FDA, a negarse a aprobar la aplicación de la talidomida hasta que la compañía pudiera proveer la evidencia requerida sobre su seguridad”, le dice a BBC Mundo la FDA.
“Demasiado positiva”
En la Universidad de Chicago, Kelsey no sólo trabajó como investigadora sino como profesora.
Esta foto de 1968 muestra a la niña Barbie Hanavan, cuando tenía 6 años. Ella fue una de las víctimas de la talidomida cuya historia fue dada a conocer por la prensa de la época.
Allí también se graduaría de médica y conocería a su esposo F. Ellis Kelsey, otro de los científicos que ayudó a evitar que la talidomida se comercializara en ese país.
En 1960, Geiling trabajaba en la FDA y no dudó en contratar a Kelsey.
A tan solo un mes de estar en su nuevo puesto, a la médica “se le asignó revisar una solicitud para vender un (fármaco) que ayudaba a dormir, que ya era ampliamente recetado en otras naciones para las náuseas del embarazo, entre otras condiciones”, señala Phillips.
De acuerdo con el autor, Kelsey recordaba con nitidez su primera reacción al ver la aplicación de la compañía William S. Merrell para comercializar el medicamento:
“Era demasiado positiva; no podía ser el fármaco perfecto, sin riesgo”, decía.
Merrell buscaba lanzar al mercado el producto que había sido creado por la farmacéutica alemana Chemie Grunenthal.
“Fácil para empezar”
En una entrevista con la Universidad de Victoria, de Canadá, Kelsey recordó esa etapa de su vida profesional:
“Mi primera aplicación fue para el fármaco talidomida y me la dieron porque, como era nueva, pensaron que debía tener una (solicitud) fácil para empezar”, dijo.
Miles de niños de más de 45 países sufrieron malformaciones después de que sus madres ingirieran talidomida en el embarazo.
“Todos sentimos que la solicitud inicial era inadecuada” porque no demostraba su inocuidad.
La experta evocaba que se había generado una discusión sobre qué tipo de información podían tener los representantes de la compañía acerca de “cuán seguro era el fármaco durante el embarazo”.
“Desde septiembre de 1960 hasta noviembre de 1961, Kelsey y un grupo de colegas de la FDA fueron todo lo que se interpuso entre la nación y el fármaco talidomida, que causó defectos congénitos masivos y muertes fetales en todo el mundo”, reflexiona Phillips.
Aunque la farmacóloga se convirtió en la figura central del caso -especialmente tras un reportaje del Washington Post que alabó su “escepticismo y tenacidad (…) para prevenir lo que pudo haber sido una espantosa tragedia estadounidense”- Kelsey siempre compartió el crédito con sus superiores y los otros dos miembros del equipo: el farmacólogo Oyam Jiro y el químico Lee Geismar.
En el feto
En la década de 1950, señala el Museo de la Ciencia de Reino Unido, “los científicos no sabían que los efectos de un fármaco podían pasar por la barrera placentaria y dañar a un feto en el útero”.
Por varios años, se creyó que los fetos no recibían el efecto de un fármaco porque la barrera placentaria impedía su paso.
“Por eso, el uso de medicamentos durante el embarazo no era controlado estrictamente”.
Y esa creencia de que el feto estaba protegido en el útero se extendió al inicio de la década de los 60, señala Tone.
“Las investigaciones previas de Kelsey en animales demostraban lo contrario: los fármacos podían pasar de la madre al feto a través de la placenta”.
Merrell, como sucedía con otras farmacéuticas de la época, no había probado el fármaco en animales preñados,.
Para Keysel, la evidencia presentada sobre la inocuidad del medicamento no era suficiente ni adecuada, pues parecía basarse más “en testimonios que en los resultados de estudios bien diseñados” y de pruebas clínicas.
Así que rechazó la solicitud y pidió más información.
La presión
La compañía presentó más datos pero también ejerció una campaña de presión contra Kelsey.
Uno de los aspectos que preocupaban a Kelsey era «cuán seguro era el fármaco durante el embarazo»
“Hubo cartas, llamadas y visitas de los ejecutivos de Merrell. Fue calificada de burócrata quisquillosa, terca e irrazonable”, recordaba Robert D. McFadden en el obituario de Kelsey de The New York Times.
“Kelsey se dio cuenta de que estar sometido a cierta presión por parte de un patrocinador de medicamentos entraba en el territorio de ser un revisor de fármacos de la FDA, al menos en esa época”, le indica a BBC Mundo la FDA.
Noticias devastadoras de Europa
A Kelsey seguía sin convencerle la evidencia presentada por la compañía y rechazó las siguientes aplicaciones. Fue entonces que sucedió algo determinante.
El doctor William McBride, desde Australia, fue uno de los primeros médicos que alertó sobre los peligros de la talidomida en 1961.
En febrero de 1961 -cuenta Phillips- la médica leyó un artículo en la revista British Medical Journal, en el que un doctor reportaba efectos adversos en los brazos y piernas de pacientes que había tratado con talidomida.
Eso no sólo aumentó su preocupación, sino que la llevó a pedirle a la empresa pruebas de que el fármaco no era dañino para los fetos.
Meses después noticias devastadoras emergerían y así lo recordó la doctora en la entrevista con la Universidad de Victoria: “Información procedente de Europa hacía una terrible asociación entre el fármaco y defectos de nacimiento muy severos”.
Pero no sólo era Europa. Ese mismo año, el obstetra australiano William McBride también había encendido la alarma en un artículo publicado en The Lancet.
“Las autoridades se apresuraron a atar cabos e identificaron la talidomida como el denominador común. En cuatro oportunidades Kelsey había usado la palanca reguladora que ponía a su disposición la legislación de 1938 para rechazar la solicitud de Merrell por falta de datos”, recuerda Phillips.
En su quinto intento, dice el autor, Merrell le notificó a Kelsey que cancelaba su solicitud.
Casos en EE.UU.
El medicamento nunca fue comercializado en Estados Unidos. Sin embargo, el país no fue inmune a la tragedia.
“Hubo alrededor de una docena y media de niños nacidos en Estados Unidos con los efectos de la talidomida, (porque) el fármaco había sido distribuido legalmente para fines de investigación”, indica la FDA.
La Asociación Médica de EE.UU. analizó la talidomida y sus efectos. En esta foto, el doctor Samuel Andelman, comisionado de Salud de Chicago en 1960, mostraba algunas de las pastillas recuperadas por el Departamento de Salud de EE.UU.
Pero -advierte- de haberse comercializado, si la aplicación se hubiese aprobado en el momento en que se presentó, “pudo haber resultado en un número asombrosamente mayor de niños nacidos muertos o con defectos graves”.
Las autoridades sanitarias de ese país lograron recuperar muchas de las muestras que se habían distribuido.
Lo sucedido con la talidomida ayudó a que en 1962 se estableciera una legislación más robusta para regular los medicamentos en Estados Unidos.
“Hubo cambios en la ley y uno de los requisitos era que antes de que un fármaco fuese comercializado se tenía que demostrar no sólo que era inocuo sino efectivo para su propósito”, recordaba Kelsey en la entrevista con la Universidad de Victoria.
Independencia
En 1962, la FDA puso a Kelsey a cargo de la unidad para analizar y regular medicamentos nuevos.
El 24 de marzo de 2020, la Asociación de Víctimas de Talidomida de España (AVITE) cumplió 16 años de creada. Su misión ha sido luchar por «los derechos de las víctimas de Talidomida» en ese país. Esta foto es de una de sus movilizaciones frente al parlamento español en 2015.
Después, se convertiría en la directora de la Oficina de Investigaciones Científicas de esa organización.
De acuerdo con Daniel Carpenter, profesor de Gobierno de la Universidad de Harvard, uno de los legados más grandes de Kelsey es haber sido una de las impulsoras de una visión en la que la ciencia independiente y el estado de derecho debían estar en el corazón de las regulaciones farmacéuticas en Estados Unidos.
“No se trataba sólo de un asunto de ciencia, sino que también era una cuestión de no recibir influencia política desde arriba o (de una fuente) externa a la agencia”, le dice el experto a BBC Mundo.
“(Kelsey) ayudó a establecer una cultura en la FDA en la que los funcionarios médicos, y no personas designadas políticamente o electas para la Casa Blanca o el Congreso, tomaban las decisiones esenciales y lo hacían siguiendo el criterio científico y legal”, explica el Director de Ciencias Sociales del Instituto Radcliffe para Estudios Avanzados de la Universidad de Harvard.
Un legado para el mundo
Para Inmaculada Posadas, profesora de Farmacología de la Universidad de Castilla-La Mancha, España, Kelsey no sólo es un ejemplo de rigor científico y perseverancia, sino “sobre todo de la defensa de sus creencias por encima de los intereses económicos, en favor de la seguridad de la población”.
De acuerdo con McFadden y varios expertos, durante 45 años en la FDA, la doctora ayudó a “reescribir” las regulaciones de las pruebas clínicas de fármacos, fortalecer los mecanismos de protección para los pacientes (no sólo como consumidores sino como participantes de estudios clínicos) y alertar contra los conflictos de intereses entre médicos y farmacéuticas en Estados Unidos.
Este chaleco con brazos artificiales fue diseñado en Reino Unido, en 1964, para niños que sufrieron los efectos de la talidomida.
Su influencia trascendió fronteras.
“Después de (lo sucedido con) la talidomida, entre 1960 y 1990 más y más países empezaron a copiar los procedimientos científicos que se habían establecido en la FDA”, confirma Capenter, autor de «Reputación y poder: imagen organizacional y regulación farmacéutica en la FDA”.
“El mundo entero -reflexiona Posadas- le debemos ser la piedra angular de la estricta regulación que actualmente se aplica a la aprobación de los nuevos fármacos que, sin duda, ha evitado numerosas reacciones adversas graves e incluso mortales”.
Qué había pasado
De acuerdo con el Museo de la Ciencia de Reino Unido, los investigadores de la farmacéutica que fabricó el medicamento en Alemania en la década de los años 50 habían hecho pruebas y hallaron que “era prácticamente imposible administrarle a animales de estudio una dosis letal del medicamento”.
Como «insultante» calificaron organizaciones de pacientes afectados por la talidomida las disculpas ofrecidas en 2012 por la farmacéutica Grunenthal. En esta foto de ese año, se observa a un grupo de manifestantes en Alemania.
En gran parte, eso sirvió de base para considerar la medicina “inofensiva para los humanos”.
Se puso a la venta en ese país en 1956 y se adquiría sin presentar la orden de un médico.
Bajo la licencia de Grunenthal, varias farmacéuticas en el mundo comenzaron a vender la talidomida.
“Como el fármaco se comercializó con diferentes nombres en 49 países, tomó cinco años hacer la conexión entre la talidomida ingerida por embarazadas y el impacto en sus hijos”.
Se reportaron malformaciones cardíacas, auditivas, gastrointestinales y en las extremidades de los bebés.
Tras descubrirse sus efectos en el feto, el fármaco fue retirado por Grunenthal en noviembre de 1961 y su distribución se frenó.
Organizaciones de familias afectadas se crearon en diversos países para exigir justicia y algunos sobrevivientes recibieron compensaciones.
En 2012, Grunenthal ofreció disculpas a las víctimas y dijo que «no se pudieron detectar» los efectos del medicamento antes de su salida al mercado.
El gesto fue calificado como “insultante” por parte de grupos de sobrevivientes
Talidomida: una historia inacabada
El 9 de septiembre de 2012, poco después del 50.° aniversario de la descripción del efecto teratógeno de la talidomida, Grünenthal, la compañía farmacéutica que la descubrió y comercializó, pidió por primera vez disculpas públicamente por las graves malformaciones provocadas por el fármaco en niños cuyas madres embarazadas tomaron el medicamento.
Durante ese acto, se inauguró en Stolberg (Alemania) una escultura de bronce en conmemoración a los afectados representados por una niña sin brazos y con una malformación en los pies sentada en una silla y junto a otra vacía.
Las palabras utilizadas en el discurso por el director ejecutivo de la compañía han sido consideradas como inapropiadas, insuficientes y tardías por las asociaciones de víctimas de países como Alemania, Gran Bretaña, Japón, Canadá, Australia y España.
Todas ellas coincidieron unánimemente en que las disculpan carecen de sinceridad, que no se corresponden con la responsabilidad judicial, las irregularidades en el proceso de comercialización de la talidomida y la negativa a proporcionar una compensación económica y recursos sanitarios suficientes a las víctimas.
Breve historia de la talidomida
La talidomida (N-[2,6-dioxo-3-piperidil]ftalimida) fue sintetizada en 1953 por Wilhem Kunz en los laboratorios Chemie Grünenthal de Alemania.
Sus propiedades sedantes e hipnóticas convirtieron tempranamente este fármaco en una buena alternativa a los barbitúricos.
Cuatro años más tarde, en 1957, se autorizó su venta para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos durante el embarazo en Alemania, Canadá e Inglaterra. Inmediatamente después se exportó con más de 80 nombres comerciales a 50 países, con excepción de Francia y Estados Unidos, donde no se autorizó con esta indicación por la detección de neuropatía periférica como efecto indeseable.
En 1959, la talidomida fue comercializada en España formando parte de los principios activos que componían 6 medicamentos: Imidan®, Varilal®, GlutoNaftil®, Softenon®, Noctosediv®, Enero-Sediv® (comprimidos y suspensión).
Estos fueron distribuidos por las empresas farmacéuticas Pevya (actualmente UCB Pharma), Medinsa (representante de Chemie Grünenthal) y Farmacobiológicos Nessa.
En 1956 se documentó el primer caso aislado de focomelia tras la exposición a talidomida y en los 5 años posteriores se registraron en todo el mundo aproximadamente 3.000 dismelias, malformaciones congénitas extremadamente infrecuentes en los miembros, tales como amelia (ausencia de todo el miembro), focomelia (pérdida o acortamiento grave de los elementos proximales) y ausencia/hipoplasia del pulgar o los dedos, entre otros.
Sin embargo, no fue hasta principios de la década de los años sesenta cuando paralelamente McBride, un obstetra australiano, y Lenz, un pediatra y genetista alemán, descubrieron y denunciaron las anomalías congénitas detectadas en 2 series de recién nacidos cuyas madres habían sido tratadas con talidomida durante el embarazo.
En 1961, tras la publicación de la carta de Lenz sobre la capacidad teratógena de la talidomida en la revista Lancet; esta fue retirada inicialmente del mercado alemán por Grünenthal y progresivamente en todo el mundo (1961-1962), siendo España uno de los últimos países en prohibirla oficialmente, en enero de 1963.
Durante esos años, se detectó un aumento progresivo de casos de malformaciones congénitas, con una mortalidad del 40% durante el primer año de vida, que no se limitaban exclusivamente a la afectación de las extremidades, sino que se asociaban también a alteraciones cardíacas, renales, digestivas, oftálmicas y auditivas.
Posteriormente, se estableció que el periodo sensible al efecto de la talidomida en el desarrollo embrionario estaba entre los días 20 y 36 después de la fertilización (34-50 días después del último ciclo menstrual).
Aunque la cifra de afectados a nivel mundial no se conoce con exactitud, se ha estimado la existencia de más de 10.000 recién nacidos con malformaciones durante el periodo de comercialización de la talidomida.
Situación de los afectados por talidomida en España
Durante más de 30 años, las autoridades españolas negaron la venta de talidomida y, por tanto, la existencia de casos en nuestro país. Aunque se han calculado entre 1.500 y 3.000 los recién nacidos con malformaciones, la falta de un registro oficial de afectados ha impedido el acceso de estos a cualquier compensación económica o ayuda sanitaria.
Únicamente 4 españoles fueron recompensados por el gobierno alemán y Grünenthal tras cumplir estrictos criterios médicos, conservar la receta original de la talidomida, el nombre de la farmacia en la que se compró y el propio recipiente.
En 2003 se fundó la Asociación Española de Victimas de la Talidomida y otras inhabilidades (AVITE) con el objetivo de reivindicar la situación de este colectivo con la creación de un censo que permitiera un reconocimiento social y económico de los afectados comparable con los de otros países. Posteriormente, las autoridades españolas reconocieron la venta legal de talidomida dentro del Sistema Sanitario Público Español entre 1959 y 1965 (3 años después de su prohibición oficial).
Tras las conversaciones entre la AVITE, el Defensor del Pueblo y el Ministerio de Sanidad y Trabajo, en 2006, el Instituto de Salud Carlos III desarrolló un protocolo clínico para determinar las personas afectadas por la talidomida, a las cuales se les concedió el «certificado de talidomídico» del Centro de Investigación de Anomalías Congénitas.
El 5 de agosto del 2010, se promulgó el Real Decreto 1006/2010 que reconoce el colectivo afectado por talidomida en España y regula el procedimiento de concesión de ayudas a las personas afectadas.
Este contempla como víctimas de la talidomida a los nacidos entre 1960 y 1965, aunque la venta se inició a partir de 1957 y continuó presuntamente hasta 1973, según el vademécum de ese año.
Se establecieron ayudas a partir de 30.000 euros para quienes poseían el «certificado de talidomídico» y presentaban una invalidez mínima del 33%. Actualmente, 24 afectados han recibido compensaciones económicas.
En 2011, los afectados por la talidomida en España, unos 184 reconocidos por la AVITE, interpusieron una demanda colectiva contra Grünenthal y UCB Pharma. Las negociaciones fracasaron cuando Grünenthal ofreció 120.000 euros para compensar a todas las víctimas españolas, es decir, aproximadamente 600 euros por afectado.
Actualmente, la AVITE continúa luchando por conseguir una indemnización de Grünenthal que cubra los gastos médicos, ortopédicos, rehabilitadores y psicológicos derivados de los efectos teratógenos de la talidomida.
Nuevas indicaciones de la talidomida
Tras la retirada del mercado de talidomida, continuó la posibilidad de administrar el fármaco como sedante e hipnótico exclusivamente para pacientes con lepra en los Estados Unidos.
En las últimas décadas, el descubrimiento de sus propiedades antiinflamatorias, antiangiogénicas e inmuno reguladoras ha propiciado su utilización como terapia alternativa o de segunda elección en la sarcoidosis, la úlcera aftosa en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana, la estomatitis aftosa recurrente, la enfermedad de Behçet, el prurigo nodular y el prurigo actínico, en la enfermedad de injerto contra huésped crónica y en leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos.
Finalmente, en 1998, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la comercialización de talidomida (Thalomid®) para el tratamiento del eritema nudoso leproso y posteriormente, en 2006, para el tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona.
Ambas aprobaciones fueron sometidas a estrictas recomendaciones y restricciones de dispensación, destinadas a prevenir y evitar la posibilidad de aparición de malformaciones congénitas, por el programa Sistema para la educación sobre la Talidomida y la Seguridad, que incluye un número limitado de prescriptores y de farmacias, así como la formación y el registro de los pacientes.
En España, la talidomida está incluida desde 1985 entre los medicamentos de especial control médico junto a los derivados de la vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol.
Hasta hace 4 años, la prescripción de talidomida estaba restringida al uso compasivo «utilización de un medicamento, antes de su autorización en España, en pacientes que presentan una enfermedad crónica o gravemente debilitante o que se considera que pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado».
La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios exigía para su autorización un acceso individualizado (administración únicamente al paciente en concreto y para la enfermedad aprobada), un examen neurológico y hematológico del paciente y la realización de un programa de gestión de riesgos establecido por el laboratorio suministrador.
En 2008, tras la aprobación de la talidomida como medicamento huérfano para el mieloma múltiple por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el consenso entre las asociaciones de víctimas de la talidomida y de pacientes afectados de mieloma múltiple, la talidomida (Talidomida Pharmion®) fue reintroducida en el mercado europeo.
Actualmente, está indicada para el tratamiento de primera línea del mieloma múltiple en combinación con melfalán y prednisona, en pacientes con mieloma múltiple no tratado de edad igual o superior a 65 años o no apto para recibir quimioterapia a dosis altas.
Paralelamente, se han sintetizado nuevos inmunomoduladores, derivados estructuralmente de la talidomida, con un perfil similar de teratogenia, como la lenalidomida (Revlimid®, aprobado como medicamento huérfano) y la pomalidomida (CC-4047, en investigación), para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos.
Implicaciones legales en la regulación y el control de medicamentos
La tragedia de la talidomida obligó a los gobiernos progresivamente a emitir normas y reglamentos que garantizaran la seguridad en el uso de medicamentos, la creación de centros de farmacovigilancia y sistemas para detectar las reacciones adversas de los medicamentos comercializados.
Además, en materia de ensayos clínicos con nuevos medicamentos, supuso el inicio del desarrollo de una estricta normativa sobre productos en fase de desarrollo para garantizar la seguridad y la creación de comités de ética y de investigación para controlar el desarrollo de la investigación clínica en humanos.
Actualmente, la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), organismo internacional que reúne a las autoridades sanitarias y las principales industrias farmacéuticas, establece la armonización de los requisitos para la investigación, el registro y la comercialización de nuevos medicamentos.
La ultima guía ICH aceptada por la FDA, la EMA y el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social (Ministry of Health, Labour and Welfare) de Japón, sobre estudios de seguridad no clínicos previos a la administración en humanos, describe las recomendaciones para la realización de los estudios de toxicidad, carcinogenidad, genotoxicidad y estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo, indispensables para iniciar y proseguir con la fase clínica del desarrollo de un medicamento.
Por otra parte, la experiencia clínica de la talidomida y otros medicamentos en mujeres embarazadas propició en algunos países la elaboración de recomendaciones de uso de los medicamentos durante el periodo de gestación y su clasificación en categorías.
En 1975, la FDA elaboró la clasificación de medicamentos para su uso en el embarazo en 5 categorías de riesgo (establecido en orden creciente por las letras A, B, C, D o X), de acuerdo con la capacidad de teratogenicidad en función del tipo de estudios realizados y de la información disponible.
Esta estratificación del riesgo fetal se ha mantenido hasta el 2010, con la elaboración de una nueva clasificación integral de los medicamentos durante la gestación y lactancia (Pregnancy and Lactation Labeling), que aún no ha entrado en vigor.
Existen 2 sistemas más de clasificación internacional del riesgo fetal, el Swedish Catalogue of Approved Drugs (categorías A, B1, B2, B3, C, D) y el australiano, Australian categorisation system for prescribing medicines in pregnancy (A, B1, B2, B3, C, D, X), que combina los 2 sistemas previos y cuyas categorías no corresponden exactamente con las de la FDA.
En España, se dispone de la Guía de prescripción terapéutica, adaptación del British Nacional Formulary, que incluye un apéndice específico sobre el embarazo y los fármacos que deben evitarse o usarse con precaución durante este período.
Actualmente, los resultados de la investigación preclínica y clínica, de acuerdo con las pautas para la evaluación de medicamentos de la EMA, se resumen en la ficha técnica autorizada del medicamento.
En ella se recopila toda la información disponible referente a los datos preclínicos sobre seguridad (apartado 5.3. Embarazo-desarrollo embrional/fetal) y datos clínicos (apartado 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia), y también las recomendaciones de uso durante la gestación.
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